結節性硬化症

結節性硬化症

結節性硬化症は、1835年に初めて報告された、古くから知られている病気です。発症の原因は遺伝子にあり、皮膚、脳、肺、心臓、腎臓、骨など、ほぼ全身に良性の腫瘍が生じ、さまざまな症状が現れます。以前の診断では、顔面血管線維腫、てんかん、知的発達の遅れの3つの症状がある場合に結節性硬化症とされていましたが、最近では、結節性硬化症であっても、てんかんや知的発達の遅れといった精神神経症状を伴わない患者さんがおられることがわかり、そのような患者さんが増えています。例えば、幼少時に診断される患者さんでは、てんかんや知的発達の遅れを伴っていることがよくありますが、成人では、てんかんや知的発達の遅れなどの精神神経症状がなく、皮膚や腎臓、肺などに症状が現れて診断されるケースが多くみられます。
日本での患者数は推定で約1万5千人とされています。平成27年には指定難病となり、医療費助成の対象になりました。

結節性硬化症の症状

全身症状と年齢ごとの症状

結節性硬化症の症状は、年齢や性別によって出現しやすいものと、そうでないものがあります。たとえば心臓の横紋筋種というできものは、胎児期に出現しますが、1歳未満で縮小します。皮膚の脱色素斑(白斑)や、脳の皮質結節は乳児期からありますが、あまり増えたり大きくなったりしません。逆に、脳の上衣下巨細胞性星細胞腫(SEGA)は、おもに幼児から思春期に、顔面の血管線維腫という皮疹や、腎臓の血管筋脂肪腫はおもに学童期以降に出現し、大きくなることがあります。性別の差が大きいのは肺のリンパ脈管平滑筋腫(LAM)で、成人期の女性に多く発症します。

上衣下巨細胞性星細胞腫(小児科・思春期科、脳神経内科、脳神経外科)

上衣下巨細胞性星細胞腫(SEGA)は、悪性度が低く、比較的ゆっくりのスピードで大きくなる脳の腫瘍です。生れたときにはすでに発生していることもありますが、20歳以降で新たに出現したり、25歳以降でそれ以上腫瘍が大きくなったりすることはまれです。腫瘍が小さければ悪さをすることはほとんどありませんが、脳脊髄液の流れをせき止めてしまうと、水頭症という状態になり、脳を圧迫してしまうため、治療が必要となります。
手術による治療が一般的ですが、大きさや増大のスピードによっては、水頭症を起こす前にmTOR阻害薬による内服治療が可能です。SEGAに対する治療については、2018年に作成されたガイドラインに準じて、無治療での経過観察、放射線治療、内服治療、手術による治療を患者さんの状態に応じて選択します。

てんかん(小児科・思春期科、脳神経内科、脳神経外科)

結節性硬化症の80~90%ではてんかんを合併するといわれています。
生後3~6か月頃に多く発症するWest症候群(点頭てんかん)は、1~2秒間くらい、手足や体にぐっと力を入れる発作を何回も反復するのが特徴で、脳波検査でhypsarrhythmia(ヒプスアリスミア)という異常を認めると診断されます。治療に難渋するてんかんの一つで、抗てんかん薬だけではなく、ACTH療法というホルモン療法が効果を示すことが実証されています。しかし、結節性硬化症に伴うWest症候群では、ACTH療法による副反応が多く報告されています。2016年からビガバトリン(商品名:サブリル散分包、欧文商標名:Sabril®) という抗てんかん薬が日本でも使用できるようになり、現在は、本症に認める小児のWest症候群(点頭てんかん)に対しては、ビガバトリンが第1選択治療薬として、ビガバトリンが無効の場合にACTH療法が第2選択薬として推奨されています。ビガバトリンの使用においては副反応の危険性があるため、登録された医療機関でしか処方することはできませんが、当院では使用可能です。
それ以外にも複雑部分発作や、全般性発作などといったてんかん発作が多くみられ、抗てんかん薬の内服を長期的に要することが多いです。内服による治療で難渋する場合には、てんかん外科(脳の一部を切除したり、切れ目を入れて異常な脳波の広がりを抑えたりします)や、迷走神経刺激療法、ケトン食療法などが治療法として挙げられます。

知的障害、自閉症(小児科・思春期科、脳神経内科、メンタルヘルス科)

結節性硬化症の40~50%で知的障害を有し、知的障害のない方でも記憶力や注意力に障害を持っていることが多いとされています。特に、早期から難治性のてんかんを有している方は、知的障害を有することが多いです。
また、結節性硬化症の50%以上で自閉症を合併するとされています。30~50%で注意欠如・多動症(AD/HD)を合併し、不安障害や気分障害、適応障害の合併も多いといわれています。このような結節性硬化症に合併する精神神経症状をまとめて、tuberous sclerosis complex-associated neuropsychiatric disorders (TAND)と呼び、チェックリストも作られています。
診断には症状の確認や心理検査が必要です。根本的な治療法はありませんが、教育・福祉における支援、カウンセリングや心理療法、薬物療法などを組み合わせて治療しています。

肺のリンパ脈管筋腫症(LAM)(呼吸器内科)

リンパ脈管筋腫症(LAM)は、肺やその周囲の組織に平滑筋という筋肉に似た細胞が増殖し、肺に多くの嚢胞を形成する病気です。結節性硬化症に合併しないタイプもあります。結節性硬化症では、妊娠可能なくらいの年齢の女性に多く発症し、進行に伴って体を動かしたときの息苦しさや、咳、血痰などの症状を呈します。喫煙しない女性が呼吸苦を訴えたり、気胸を繰り返したりする場合にはこの疾患を疑う必要があります。進行の速さは人それぞれです。
結節性硬化症の国際ガイドラインでは、18歳以上の女性に対して、気になる症状がなくても定期的な呼吸機能検査、肺のCT検査などが推奨されています。

心臓疾患(小児科・思春期科、循環器内科、心臓血管外科)

結節性硬化症の30~50%で心臓横紋筋腫を合併し、逆に心臓横紋筋腫の70~90%に結節性硬化症を合併していたという報告があります。横紋筋腫は乳幼児期の発症が多く、自然に小さくなったり消えてしまうことが多いとされています。
検査としてはまず心臓の超音波検査が行われます。血流の妨げになったり、不整脈の原因となったりしなければ、積極的な治療をせずに、自然に消えるのを待つのが一般的です。心臓の機能を著しく下げるような場合には外科的な治療が必要となることもあります。また、不整脈を合併することもあるため、定期的な心電図検査が必要です。

腎臓疾患(小児科・思春期科、泌尿器科、放射線科)

結節性硬化症における腎臓の合併症には、血管筋脂肪腫(AML)、多発性嚢胞腎、腎細胞がんがあります。結節性硬化症の患者さんの死因の3割は腎臓の病気が原因と言われており、その治療と管理はとても重要です。
腎臓のAMLは、結節性硬化症の方に発症する他の多くの腫瘍と同じように良性の腫瘍です。そのため、無症状で腎臓の機能に支障がなければ治療の必要はありません。症状として、腫瘍の増大に伴って腹痛、背中の痛み、腹部膨満感(お腹の張る感じ)などが出現し、血尿や高血圧を呈することもあります。
AMLは、乳幼児期にはほとんど見られず、10歳以降に発生することが多いです。10歳代後半から20歳代前半にかけて急激に増大することがあります。腫大した腫瘍から出血すると、激痛とともに貧血が急激に進行、血圧も低下してショック状態となることがあります。そのため、定期的に超音波検査やCT/MRIで腫瘍の増大を確認したり、血液・尿検査で腎機能を測定する必要があります。
AMLの数や大きさが増大した場合には、たとえ症状がなくても、治療を行うことが推奨されています。治療は、外科手術によって病変部のみを切除あるいは腎臓自体を摘除する方法や、カテーテル治療で腫瘍への血流を遮断する方法があります。また、mTOR阻害薬の内服治療によっても改善が見込めます。治療選択については、検査結果や合併症から患者さんごとに検討します。

皮膚症状(皮膚科)

結節性硬化症で皮膚症状が全く認められないのは1%程度と言われ、高頻度にみられる症状です。しかし、出生後すぐから、すべてが出現するわけではありません。脱色素斑(白斑と呼ばれる白いあざで、葉っぱのような形をしていることから”葉状白斑”ともよばれる)は生後3か月頃までに出現しますが、その他の症状は年齢が上がるにしたがって頻度が増加します。
顔面の血管線維腫は、早ければ2歳ごろから赤みの強い皮疹として出現し、思春期ごろから数も増加します。色調は周りの皮膚と同じようになりますが、固く盛り上がった隆起として目立ちます。鼻の周囲や顎にかけて左右対称性に広がります。
シャグリンパッチは通常、思春期以降に出現します。背中の腰のあたりやお腹に見られることが多いです。色調は通常の皮膚と同じか、黄色からピンクがかっています。表面はミカンの皮のような様相で、1cmくらいまでの小さなイボのような塊が、1個~複数個集まって見られます。その他の皮膚症状として、爪線維腫、口腔内の線維腫なども認められることがあります。
大きくなった皮膚病変に対して、植皮術やレーザー治療が行われています。また、2018年からは血管線維腫に対するmTOR阻害薬の外用薬が使用できるようになっており、手術に比べて安全性が高いと考えられています。

眼科領域(眼科)

結節性硬化症における眼科的な合併症として、網膜の星状膠細胞性過誤腫(せいじょうこうさいぼうせいかごしゅ)が挙げられます。幼児期や青年期に見つかることが多いですが、成人期まで気づかれないこともあります。約半数の患者さんに見られ、多発性で両眼に出現します。
星状膠細胞性過誤腫が黄斑部(網膜の中心)にかかると視力低下の原因となります。また、網膜剥離や硝子体出血の原因となることもあり、その場合も視力低下で気づかれます。視力への影響がなければ原則的には治療しないことが多いですが、治療のタイミングを逃さないためにも定期的な診察が必要です。

結節性硬化症の治療

それぞれの症状に対する対症療法がほとんどです。たとえば、てんかんがある人に対しては、てんかんの治療が必要になってきます。 結節性硬化症のてんかんとそれ以外のてんかんとで、特に治療にちがいはありません。ただ、結節性硬化症の点頭てんかんにはビガバトリンが有効であることが知られていますが、残念ながら、ビガバトリンは日本では点頭てんかん以外に対しては承認されておりません。主治医の先生の指示に従って、お薬を毎日きちんと飲むことが一番大切です。てんかんのお薬は何種類もあり、主治医の先生はそれぞれの方のてんかんによく効く薬を探すことを考えています。時には1つの薬で、完全に止まってしまうこともありますし、何種類かの薬を数カ月かけて試みることもあります。数年もかけて、いろいろ薬を試みても、てんかんが極めて治りにくく、脳の中の結節がてんかん発作の原因と確認された場合には、この部分を脳神経外科で切除することもあります。現在、mTORC1の抑制剤の1つ、エベロリムスという薬が結節性硬化症のてんかんの治療薬として承認、使用されています。腎臓の血管筋脂肪腫は出血の危険が高いときには、ある程度の大きさまでなら、腫瘍を養っている血管を詰めて腫瘍に栄養が行かないようにして、腫瘍を縮める方法がとられることがあります。また2012年からエベロリムスが結節性硬化症の腎腫瘍(血管筋脂肪腫)に対して承認され、広く使用されています。エベロリムスは脳腫瘍(SEGA)に対しても使用が認められています。肺のLAMに対しては、ホルモン療法や、卵巣摘出あるいは、ひどくなれば、肺移植をする場合もあります。2014年からはLAMに対する新しい治療薬としてシロリムス(ラパマイシンの別名)も使用できることになりました。顔の赤いボツボツ(血管線維腫)や爪の周りの腫瘍は、日常生活でじゃまになったり、美容的に気になる場合は、皮膚科で治療を受けることができます。凍結凝固療法、レーザアブレージョンなどが有効な治療として知られています。2018年には日本で開発されたラパマイシンの塗り薬が、顔面の血管線維腫の治療薬として国内で承認され、しばしば使われています。このように、最近あたらしい治療法として、ラパマイシンやエベロリムスと呼ばれるmTORC1を抑制するお薬を使うことができるようになってきました。これらの薬は結節性硬化症の腫瘍が出来やすくなるのをおさえるお薬で、脳腫瘍や、腎腫瘍に対して使えるようになりましたが、お薬の投与をやめると腫瘍がふたたび大きくなり、長期の使用が必要になります。これらのお薬はもともと免疫を抑えたり、悪性腫瘍を直すためのお薬で、特に長期の投与となると、その副作用も考える必要があります。これらのお薬の、安全で有効な使い方や、色々な治療方法の選び方について専門家が集まって協議をしている最中です。

 

結節性硬化症のよくある質問

Q.この病気の患者さんはどのくらいいるのですか?

A.結節性硬化症はどの様な民族、人種にもみられます。日本や外国でのこれまでの調査では、結節性硬化症と診断された患者さんは人口1万〜数万人に1人の割合です。これによると、日本人全体で1万人くらいはいると考えられます。症状が軽いので病院を訪れていない、あるいは訪れても診断されていない患者さんまで含めると、人口6千人に1人くらいいるのではないかと推定されています。

Q.この病気はどのような人に多いのですか?

A.こども時代に小児科で診断される患者さんが一番多く、他には皮膚科、脳神経外科、泌尿器科などとなっています。小児科で診断される場合は、てんかん発作や知的発達の遅れをともなっていることがよくあり、重症心身障害児施設や知的障害児の施設に入所・通園する子どもの中にも結節性硬化症の患者さんが比較的多くいます。一方皮膚科や泌尿器科、呼吸器内科ではじめて診断される患者さんには、てんかん発作や知的障害のない人もたくさんおられます。また最近では妊娠中の超音波検査により、胎児に心臓腫瘍がみつかって診断される例が増えてきています。

Q.この病気は遺伝するのですか?

A.結節性硬化症は遺伝子の異常でおこり、遺伝する病気で、 常染色体顕性遺伝(優性遺伝) と呼ばれる遺伝形式を示します。しかし、実際には、60%以上の患者さんではご両親をいろいろ検査しても結節性硬化症にみられる症状が全く見つかりません。この場合は、ご両親から遺伝したのではなく、ご両親の精子または卵子の遺伝子に突然 変異 がおこり、子どもが発病したと考えられます。このように突然変異でおこった症例(孤発例と言います)では、ご両親には全く症状はなく、次に生まれてくる子どもが結節性硬化症になる確率は正常人の出産とだいたい同じです。しかし、ご両親のいずれかが結節性硬化症の場合は、生まれてくる子どもが結節性硬化症になる危険率は男の子であろうと女の子であろうとおおよそ50%になります。 また、孤発例の患者さんでも、患者さんが結婚して次の世代をつくるときには遺伝の法則に従い、子どもの半分が結節性硬化症になる可能性があります。

Q.この病気は日常生活でどのような注意が必要ですか?

A.それぞれの症状、すなわちてんかん、知的障害や発達障害、脳腫瘍、腎腫瘍などに応じた注意が必要です。LAMの患者さんでは、ホルモンの治療や妊娠に伴う注意点があります。施設がそろった病院を選ぶ必要がありますので、妊娠や出産に際しては必ず主治医にLAMがあることを話して相談して下さい。またホルモン療法を受ける場合も必ず主治医にLAMがあることを報告して下さい。ピルなどの避妊薬にも注意が必要です。程度によっては気圧の変化を伴う飛行機などの乗り物は控えた方がよい場合もあります。

 

 

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当院で掲載している疾患に関する説明は、患者さん並びにご家族の皆様に参考となる情報提供であり、全ての疾患の検査や治療を行えるわけではありません。

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